Kanabinoidy i rak; Pląsawica Huntingtona; Kanabinoidy i ból; Kanabinoidy i stres; Kanabinoidy i schizofrenia

Kanabinoidy i rak

Prawdopodobnie największy potencjał redukcji szkodliwości kanabinoidów wynika z ich zastosowania u pacjentów chorych na raka. Wielu ludzi jest świadomych ant-wymiotnych i stymulujących apetyt właściwości kanabinoidów (1). W obszernych badaniach które były publikowane pomiędzy 1975 a 1997 rokiem na populacji 1366 pacjentów, którym podawano konopie (2), aż 90% z nich preferowało kanabinoidy jako lekarstwo anty- wymiotne. Poza tym preferowane były „efekty uboczne” wynikające z zażywania konopi – uspokojenie i euforia.

Właściwości zabijania rakowych komórek (3) i znoszące ból, są już mniej znane opinii publicznej. Kanabinioidy okazały się niezwykle skuteczne jako środki chemio- terapeutyczne (4). Szereg różnego typu komórek rakowych było zabijanych przez kanabinoidy, zarówno na hodowlach jak i u żywych zwierząt. Na przykład kanabinoidy zabijają róznego rodzaju komórki rakowe układu limfatycznego (5), raka skóry (6), raka mózgu (7), raka piersi i prostaty (8), raka tarczycy (9). Od 2002 roku kanabinoidy są używane w klinicznych badaniach w Hiszpanii, w zwalczaniu raka mózgu (10).

Pląsawica Huntingtona

Pląsawica Huntington'a jest dziedziczną zwyrodnieniową chorobą mózgu, objawiającą się zaburzeniami ruchowymi i demencją, powstającymi w wyniku patologicznych zmian w korze mózgowej a w szczególności w części mózgu, zwanej prążkowie. Na chwilę obecną nie ma konwencjonalnych terapii uwalniających od objawów P.H. lub opóźniających jej postęp.

Najnowsze przedkliniczne dane wskazują, iż kanabinoidy mogą posiadać potencjał wpływania na postęp choroby i innych podobnych neurodegeneracyjnych zaburzeń (11,12).

Konkretne, doświadczalne dane opublikowane w 2011 roku w Journal of Neuroscience Researchdonosiły, iż łączona administracja roślinnych kanabinoidów THC i CBD dostarczyła ochrony nerwom w szczurzym modelu tej choroby. Autorzy tych badań zeznają co następuje: „Nasze dane wykazują, iż łączne podawanie roślinnych wyciągów z THC i CBD chroniło komórki nerwowe prążkowia przed toksycznością”. Co ciekawsze podawanie syntetycznych antagonistów kanabinoidów nie przynosiło podobnych korzystnych efektów.(13)

Kanabinoidy i ból

Jedną z dziedzin współczesnych badań naukowych która przyciąga uwagę opinii społecznej, jest potencjał kanabinoidów do znoszenia bólu, zarówno u pacjentów cierpiących na raka (14) i tych z innymi przypadłościami (15). Lekarstwa oparte na ekstraktach z konopi wykazały pozytywne właściwości przeciwbólowe (16). Obecnie, istotna rola kanabinoidów w krążeniu bólu została odkryta: endokanabinoid AEA został zidentyfikowany jako naturalna liganda dla receptorów waniloidowch (17). Receptory te ze względu na swoje fizjologiczne funkcje, są podstawowym celem w zwalczaniu bólu (18). Wydaje się, iż kanabinoidy funkcjonują na tym samym szlaku co i opioidy (19) a efekt ich działania aktywny jest na poziomie rdzenia kręgowego i mózgu (20). Jednakże, mogą one również oddziaływać miejscowo (21). Ze względu na udowodnione właściwości przeciwbólowe Anglia (22) i Kanada (23), używają preparatów konopnych przepisywanych pacjentom z różnego rodzajami dolegliwościami. Próby z udziałem ludzi udowodniły, iż podawanie kanabinoidów dramatycznie obniża używanie opioidów i przynosi uwolnienie od bólu w sytuacjach gdzie wiele innych leków zawiodło (24). Podkreślę to jeszcze raz, natura (Bóg) wyselekcjonowała kanabinoidy by zmniejszać szkodliwość.

 

 

Kanabinoidy i stres

Stres i nagroda są skomplikowanymi składnikami uzależnienia. Jak powtarzające się używanie THC wpływa na te stany? Najnowsze badania przeegzaminowały te pytanie poprzez mierzenie utylizacji glukozy w różnych częściach mózgu w trakcie powtarzającego się podawania THC (25). Po 7 i 21 dniach podawania THC, nie skutkowało ono w redukcji utylizacji glukozy w wielu regionach mózgu, które zazwyczaj jest odnotowywane po pojedynczym podaniu dawki THC (czyli w warstwie korowej, we wzgórzu i w obszarze podstawy zwojów). W kontraście, utylizacja glukozy w innych obszarach mózgu pozostała niezmieniona (w jądrze półleżącym, podwzgórzu, ciałku migdałowatym, części hipokampu). W ten sposób wpływ THC na temperaturę ciała i aktywność ruchową zanika po wielokrotnej administracji THC na te obszary, udział w wielu wyższych funkcjach mózgu pozostaje wrażliwy na THC. Ta różna adaptacja do podawania THC jest zgodna z jego niskim potencjałem uzależniającym. Najlepszym dowodem ukazującym brak uzależniającej odpowiedzi jest fakt, iż większość ludzi która używała zaprzestaje jej używania i robi to bez żadnego wysiłku.

Właściwości kanabinoidów do uwalniania od stresu są ważnym aspektem ich farmakologicznych właściwości. Interesującym mechanizmem poprzez który kanabinoidy uwalniają od stresu zachodzi poprzez ich działanie na pamięć. Kanabinoidy kontrolują umarzanie bolesnych wspomnień (26). Co za błogosławieństwo dla tych cierpiących na osłabiające lub zagrażające życiu choroby: kanabinoidy mogą im pomóc zapomnieć o ich nieszczęściu.

Niezależnie od bezpośrednich właściwości uzależniających, bądź też nie uzależniających kanabinoidów, postaram się trochę dokładniej przybliżyć kanabinoidowo – opioidowe zależności. Obydwie klasy tych związków funkcjonują poprzez biochemiczne ścieżki, które są regulowane poprzez specyficzne interakcje pomiędzy receptorami i ligandami. Jakkolwiek wydaje się, iż istnieje „skrzyżowanie” obydwu szlaków, nie zostało ono dokładnie zbadane (27). Na przykład myszy ze „znokautowanym” receptorem CB1 nie wykazują odpowiedzi na aktywność CB1 kanabinoidów i wykazują zredukowane efekty uzależniające na opiaty (28). Podobnie szczury w doświadczeniu Lewis'a wykazywały zwiększoną wrażliwość na samo-administrację morfiny po kuracji syntetycznym kanabinoidem CP55040 (29). Egzaminowanie powiązania kanabinoidowo – opioidowego w przypadku chronicznej administracji morfiny, wykazuje właściwości zmniejszające aktywność kanabinoidowych receptorów wraz ze znaczącą redukcją 2AG (30). Rezultaty ukazują zarówno pozytywne jak i negatywne powiązania pomiędzy układem endo- kanabinoidowym i układem opioidowym. Sugerują one również to, iż kanabinoidy mogą być pomocne w redukcji symptomów odstawienia opiatów (31).

Możliwość, iż kanabinoidy mogą posłużyć jako środek redukujący uzależnienie została wykazana u szczurów, gdzie syntetyczny kanabinoid Win 55-212,2 redukował dożylną samo-administrację kokainy (32). Najnowsze badania wykazały również, iż THC może ułatwiać rzucenie nałogu nikotynowego u myszy (33) i hamować preferencje alkoholowe w mysim modelu alkoholizmu (34).

Kanabinoidy i schizofrenia

Najnowsze, niezwykle ważne badania De Marchi i wsp. (35), przeegzaminowały poziom edno-kanabinoidów u zdrowych ochotników i porównano je z pacjentami chorymi na schizofrenię, zarówno przed jak i po skutecznej terapii anty-psychotycznej. Pacjenci cierpiący na ciężką schizofrenię mieli znacząco wyższy poziom anandamidy we krwi, niż zdrowi osobnicy lub pacjenci z kliniczną reemisją choroby. Czy możliwym jest, iż te podwyższone poziomy kanabinoidu odpowiedzialne są za objawy chorobowe? I co może je powodować? Kanabinoidy działają homeostatycznie w całym biologicznym świecie. Prawdopodobne zaangażowanie systemu immunologicznego w schizofrenii było podejrzewane od dłuższego czasu. Wskazywały na to immunologiczne parametry. Na przykład zauważono, iż istnieje odwrotna korelacja pomiędzy schizofrenią i reumatycznym artretyzmem; nikt nie choruje na obie choroby jednocześnie (36). Interesującym jest, iż schizofrenia została powiązana z infekcją Toxoplasma gonodiii kontaktem z kotami (36). Toxoplasma gonodiiinfekuje neurony mózgowe i najlepiej jest kontrolowana przez pro-zapalną odpowiedź układu odpornościowego. Endo- knabinoidy modulują pro-zapalną odpowiedź Th1 poprzez zwiększenie ant-zapalnej odpowiedzi Th2. Z tego powodu możliwym jest, iż niektórzy ludzie będą odpowiadać na infekcję Toxoplasma gonodii, nadmierną produkcją endo- kanabinoidów i cierpieć na powiązane z tym abnormalne stany umysłu.

Literatura;

  1.  Mechoulam R, Hanu L: The cannabinoids: an overview. Therapeutic implications in vomiting and nausea after cancer chemotherapy, in appetite promotion, in multiple sclerosis and in neuroprotection.Pain Res Manag 2001, 6:67-73.
  2. Tramer MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ: Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001, 323:16-21.
  3. Guzman M, Sanchez C, Galve-Roperh I: Cannabinoids and cell fate.Pharmacol Ther 2002, 95:175-184. 
  4.  Parolaro D, Massi P, Rubino T, Monti E: Endocannabinoids in the immune system and cancer.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002, 66:319-332.
  5.  McKallip RJ, Lombard C, Fisher M, Martin BR, Ryu S, Grant S, Nagarkatti PS, Nagarkatti M: Targeting CB2 cannabinoid receptors as a novel therapy to treat malignant lymphoblastic disease.Blood 2002, 100:627-634.
  6. Casanova ML, Blazquez C, Martinez-Palacio J, Villanueva C, Fernandez-Acenero MJ, Huffman JW, Jorcano JL, Guzman M: Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors.J Clin Invest 2003, 111:43-50. 
  7.  Sanchez C, Galve-Roperh I, Canova C, Brachet P, Guzman M: Delta9-tetrahydrocannabinol induces apoptosis in C6 glioma cells.FEBS Lett 1998, 436:6-10. 
  8.  Melck D, De Petrocellis L, Orlando P, Bisogno T, Laezza C, Bifulco M, Di Marzo V: Suppression of nerve growth factor Trk receptors and prolactin receptors by endocannabinoids leads to inhibition of human breast and prostate cancer cell proliferation.Endocrinology 2000, 141:118-126.
  9. Portella G, Laezza C, Laccetti P, De Petrocellis L, Di Marzo V, Bifulco M: Inhibitory effects of cannabinoid CB1 receptor stimulation on tumor growth and metastatic spreading: actions on signals involved in angiogenesis and metastasis.FASEB J 2003, 17:1771-1773.
  10. Blazquez C, Gonzalez-Feria L, Alvarez L, Haro A, Casanova ML, Guzman M: Cannabinoids inhibit the vascular endothelial growth factor pathway in gliomas.Cancer Res 2004, 64:5617-5623.
  11. Luvone et al. 2009. Cannabidiol: a promising drug for neurodegenerative disorders? CNS Neuroscience & Therapeutics15: 65‐75.
  12. Sagredo et al. 2012. Cannabinoids: Novel Medicines for the Treatment of Huntingtonʹs Disease.Recent Patents on CNS Drug Discovery7: 41‐48.
  13. Sagredo et al. 2011. Neuroprotective effects of phytocannabinoid‐based medicines in experimental models of Huntingtonʹs disease.Journal of Neuroscience Research89: 1509‐1518. 
  14. Kehl LJ, Hamamoto DT, Wacnik PW, Croft DL, Norsted BD, Wilcox GL, Simone DA: A cannabinoid agonist differentially attenuates deep tissue hyperalgesia in animal models of cancer and inflammatory muscle pain.Pain 2003, 103:175-186.
  15.  Ware MA, Doyle CR, Woods R, Lynch ME, Clark AJ: Cannabis use for chronic non-cancer pain: results of a prospective survey.Pain 2003, 102:211-216. 
  16.  Berman J, Lee J, Cooper M, Cannon A, Sach J, McKerral S, Taggart M, Symonds C, Fishe K, Birch R: Efficacy of two cannabis-based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial.Anaesthesia 2003, 58:938.
  17. Smart D, Gunthorpe MJ, Jerman JC, Nasir S, Gray J, Muir AI, Chambers JK, Randall AD, Davis JB: The endogenous lipid anandamide is a full agonist at the human vanilloid receptor (hVR1).Br J Pharmacol 2000, 129:227-230.
  18. Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D: The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway.Nature 1997, 389:816-824.
  19. Walker JM, Huang SM: Endocannabinoids in pain modulation.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002, 66:235-242.
  20. Walker JM, Hohmann AG, Martin WJ, Strangman NM, Huang SM, Tsou K: The neurobiology of cannabinoid analgesia.Life Sci 1999, 65:665-673.
  21. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Nagy I: Endocannabinoids and pain: spinal and peripheral analgesia in inflammation and neuropathy.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002, 66:243-256.
  22. Baker D, Pryce G, Giovannoni G, Thompson AJ: The therapeutic potential of cannabis.Lancet Neurol 2003, 2:291-298.
  23. Ware MA, Gamsa A, Persson J, Fitzcharles MA: Cannabis for chronic pain: case series and implications for clinicians.Pain Res Manag 2002, 7:95-99.
  24. Wade DT, Robson P, House H, Makela P, Aram J: A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms.Clin Rehabil 2003, 17:21-29.
  25. Whitlow CT, Freedland CS, Porrino LJ: Functional consequences of the repeated administration of Delta(9)-tetrahydrocannabinol in the rat.Drug Alcohol Depend 2003, 71:169-177.
  26.  Marsicano G, Wotjak CT, Azad SC, Bisogno T, Rammes G, Cascio MG, Hermann H, Tang J, Hofmann C, Zieglgansberger W, Di Marzo V, Lutz B: The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories.Nature 2002, 418:530-534.
  27.  De Vries TJ, Homberg JR, Binnekade R, Raaso H, Schoffelmeer AN: Cannabinoid modulation of the reinforcing and motivational properties of heroin and heroin-associated cues in rats.Psychopharmacology (Berl) 2003, 168:164-169.
  28. Ledent C, Valverde O, Cossu G, Petitet F, Aubert JF, Beslot F, Bohme GA, Imperato A, Pedrazzini T, Roques BP, Vassart G, Fratta W, Parmentier M: Unresponsiveness to cannabinoids and reduced addictive effects of opiates in CB1 receptor knockout mice.Science 1999, 283:401-404.
  29. Norwood CS, Cornish JL, Mallet PE, McGregor IS: Pre-exposure to the cannabinoid receptor agonist CP 55940 enhances morphine behavioral sensitization and alters morphine self-administration in Lewis rats.Eur J Pharmacol 2003, 465:105-114.
  30. Vigano D, Grazia Cascio M, Rubino T, Fezza F, Vaccani A, Di Marzo V, Parolaro D: Chronic morphine modulates the contents of the endocannabinoid, 2-arachidonoyl glycerol, in rat brain.Neuropsychopharmacology 2003, 28:1160-1167.
  31. Yamaguchi T, Hagiwara Y, Tanaka H, Sugiura T, Waku K, Shoyama Y, Watanabe S, Yamamoto T: Endogenous cannabinoid, 2-arachidonoylglycerol, attenuates naloxone-precipitated withdrawal signs in morphine-dependent mice.Brain Res 2001, 909:121-126.
  32. Fattore L, Martellotta MC, Cossu G, Mascia MS, Fratta W: CB1 cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 decreases intravenous cocaine self-administration in rats.Behav Brain Res 1999, 104:141-146.
  33. Balerio GN, Aso E, Berrendero F, Murtra P, Maldonado R: Delta9-tetrahydrocannabinol decreases somatic and motivational manifestations of nicotine withdrawal in mice.Eur J Neurosci 2004, 20:2737-2748.
  34. Basavarajappa BS, Hungund BL: Role of the endocannabinoid system in the development of tolerance to alcohol.Alcohol Alcohol 2004.
  35. De Marchi N, De Petrocellis L, Orlando P, Daniele F, Fezza F, Di Marzo V: Endocannabinoid signalling in the blood of patients with schizophrenia.Lipids Health Dis 2003, 2:5.
  36. Torrey EF, Yolken RH: The schizophrenia-rheumatoid arthritis connection: infectious, immune, or both?Brain Behav Immun 2001, 15:401-410.